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抗战全面爆发后，蒋介石在最高国防会议上面发表了一个重要的演讲，叫《国府迁渝与抗战前途》，首次提议迁都重庆。蒋介石选择迁都重庆，是经过长时间的考察和思量的。1935年，蒋介石带领他的高级将领和德国军事顾问借追缴红军为借口来到四川，但他的根本目的是寻找一个可以长期坚持和支撑中华民族长期对日作战的根据地。蒋介石他很清楚的知道，凭中国现有的空军力量，和日本人经过短期交战之后，中国的制空权可能很快就会被日本人控制。
1933年春，日军进犯长城各关口，中国军队拼死力战。蒋介石在南昌举行“军事整理会议”，虽然依旧强调“攘外必先安内”，但也阐述了他的对日作战方针：“现在对于日本只有一个法子，就是长期不断的抵抗。越能持久越是有利，若是能抵抗3年、5年，我预计国际上总有新的发展，敌人自己国内也一定将有新的变化。”是年盛夏，内斗不止的四川军阀再起纠葛，刘湘一举击败刘文辉，大有统一全川之势。蒋介石开始将眼光转向西南，其8月17日日记云：“大战未起以前，如何掩护准备，使敌不甚加注意，其惟经营西北与四川乎!”
显然，随着时局发展，蒋介石渐渐有了“专心建设西南”、“经营四川”的想法。德国军事顾问团团长法肯豪森也持相同观点：“四川是个富庶而因地理关系特形安全之省份，实为造兵工业最良地方。由重庆经贵阳建筑通昆明之铁路，使能经滇越路得向外国联络，有重要意义。”法肯豪森作为一个外国人，难能可贵之处在于指出了四川工业化为抗战提供军需品之前景，而且眼光长远，提醒中国开辟西南国际交通线。上世纪30年代中期，四川替代西北成为抗日战争“战略总后方”的呼声很高，如何把四川纳入中央政府控制之下，成为蒋介石“安内攘外”步骤中的一项重要环节。
四川是中国内陆大省，特殊的盆地环境使之自古以来就形成一个颇具特色的区域空间，人称“天府之国”。四川盆地外围的每个方向，几乎全为层峦叠嶂的高山，昔日常云蜀道艰难，泛指川中进出外部世界的交通条件很差，尤其是川北陆路。
辛亥革命以后，四川逐渐沦为防区林立、大小军阀混战不休的舞台。1921年初，蒋介石曾建议孙中山：“四川非导入我势力范围不可。”北伐战争时，四川的几支军阀武装纷纷易帜为国民革命军，然而相互角逐的格局并未改变，经过多年营私内耗，最后剩下刘文辉、刘湘叔侄二人互争雄长。中原大战时，刘文辉等人公开附和“反蒋”阵营，而据守川东门户重庆的刘湘截然不同，号召渝市党政军各界“救党驱汪”。反过来，蒋介石支持刘湘统一四川，仅1931年春即一次性馈赠5000支步枪，外加500万发子弹。
1935年2月，新一届四川省政府在重庆正式成立。3月初，蒋介石从汉口搭机飞渝，这是他生平第一次踏上四川土地。蒋介石在重庆明确提出了“就四川地位而言，不仅是我们革命的一个重要地方，尤其是我们中华民族立国的根据地”的想法。没过多久，势力相对较弱的贵州军阀王家烈知难而退，被迫辞去省政府主席、第二十五军军长等职，国民政府掌控黔省。巡视云南后，蒋介石思考抗日方略，有了一些新的想法：“以长江以南与平汉路以西地区为主线;以洛阳、襄樊、荆门宜昌、常德为最后之线;而以川黔陕为核心，甘滇为后方。”7月上旬，中央宪兵第5团和炮兵第2、第3营先后入川，刘湘同意让出重庆，迁移省政府至成都办公。蒋介石接着又通过设立委员长行营、组织军官训练团等措施，大力整顿四川的军事、财政和交通设施，有效加强了国民政府在四川的影响。
而重庆，它作为一个山地城市，它的山地条件能够弥补中国在近代制空权上缺失之后，由于地理环境，仍然能够作为一个指挥中心。
另外，重庆有得天独厚的两条大江，这是重庆一个重要的交通条件。那么当时靠水运就可以把兵源和战争物资这些军备等等，通过这个水道向重庆汇集。
再有，重庆在当时，还具有比成都，比西安，比洛阳，更发达的现代工业基础。基于这些主要因素，蒋介石决定未来中国对日作战的首都，就确定在重庆。国民政府的西迁行动，虽在10月即着手部署，但究竟何时正式启程，却因前线战况，而在11月15日临时发布。装船时间非常紧张。自上午开始，先搬重要档案、文件、印信；然后随行人员陆续登船。17日凌晨在严密的保安措施和新闻封锁下，七十岁高龄的国民政府主席林森率领他的部下，携带中华民国印信旗幡等重要器物在月光中登上了“永绥号”兵舰，先离南京而赴重庆。
林森走之前蒋介石来送他，他告诫蒋介石说，你们将来一定要打回南京去，他没有说我们，他知道自己可能回不了南京了，他这个预感很正确，他当时已经70岁了，就像一个为国殉职的这么一个慈父一样。离开南京前夕，林森还曾立下遗嘱交代后事，以表示持久抗战，以身许国的信念。他说：人生七十古来稀，我已经七十有二矣了，要预以为之谋，我死之后，我还有存款50万元，拨为基金，专供那些留学欧美的那些研习自然科学的学子们，供他们学习，后来具体多少人没有统计。
平心而论，蒋介石及国民政府的大多数人从持久战略出发，把西南地区作为抗战的战略后方和根据地，整个过程用心良苦，实践证明完全正确。同时不能否认，刘湘在抗日问题上的顾全大局，为在抗战爆发后建立以四川为中心的后方根据地创造了必不可少的条件。
太平洋战争爆发后，1942年1月21日，同盟国中国战区统帅部在重庆成立，云集重庆的世界名人、各国外交官等有3000人，使重庆成为有国际影响的重要城市。1946年5月5日国民政府还都南京。这段时期重庆的城市地位得到了突然的极大的提升，重庆由僻处四川东部的一座普通中等城市上升为全国的政治中心、经济中心和文化中心，一座具有国际知名度的城市。
